研究背景：

尽管自然界在从有限的单体组合中创造复杂的生物聚合物时使用序列以产生了巨大的效果，但在合成共聚物中利用序列来调整性能的情况相对较少。已经报道的那些例子表明了这种方法的潜在力量：定制的微观结构可用来深入了解合成聚合物的折叠； RAFT法创造有序的共聚物；过渡金属催化剂用来控制立构规整度和单体的交替；ADMET制备周期性侧链放置的聚烯烃;采用模板法控制自由基共聚反应的顺序等。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)是生物医学领域应用最广泛的一类可生物降解聚合物，它的水解过程受到序列的显著影响。PLGA水解模式通常包括非常快速的初始水解，然后是非常缓慢的残余物质降解。这种模式可能导致不良药物释放爆发和/或在达到目的后难以清除该区域的剩余物质，而序列具有解决这些挑战的潜力。

研究内容：

作者采用了四种具有不同序列的PLGA共聚物，分别是用二聚体前体LG、GG、LL和GL（L为乳酸单元，G为乙醇酸单元）通过序列组装聚合制备的序列聚合物R-SAP;具有不同分子量的简单的序列PLGA, poly LG（16K），poly LG（26K）和购买的通过开环聚合生产的乙交酯和丙交酯的1:1随机共聚物R- ROP，用标准乳液法制备了2-4微米的微粒在pH=7.4的磷酸缓冲溶液中进行了为期8周的降解实验，并通过NMR,DSC,SEC分析了无规共聚物和序列共聚物的水解性能差异。

研究结果：

1.图1 四种不同聚合物的制备

2.表1 PLGAs的表征

3.图2 聚乳酸-共乙醇酸重复序列和无规共聚物的标准化分子量随时间变化的曲线图。

插图：第56天水解样品的SEC图。星号表示低分子量低聚物。

（1）商用无规PLGA，R-ROP的降解曲线与此类聚合物的指数衰减曲线相匹配（分子量半衰期为10天）。在4周内损失70%的初始分子量后，聚合物分子量在实验结束前没有显著降低。

（2）R-SAP的分子量也表现出快速下降（分子量半衰期为14天），在降解8周后，分子量仍继续下降

（3）序列的PLGAs以显著不同且均匀的方式降解。在最初快速但轻微的分子量下降之后，分子量的下降变得非常线性。初始分子量损失小于同期无规对照组：Poly LG（16k）为20%，Poly LG（26k）为35%。水解的下一阶段在观察期间表现出几乎为零级的行为，表明16和26 kDa样品的分子量损失率几乎相同。序列的PLGAs在最初快速但轻微的分子量下降之后，分子量的下降变得非常线性。水解的下一阶段在观察期间表现出几乎为零级的行为。

4.图3 polyLG 26k和R-ROP微球在水解过程中的第一次加热曲线差示扫描量，R-ROP样品在四周后几乎损失完全（右侧图）。

5.图3 无规和序列PLGA共聚物中不同的水解位点的示意图。 序列PLGA，polyLG表现出更为渐进和受控的降解，这一关键观察结果可以通过断裂位点的均匀性来解释。无规仅呈现两种类型的水解位点。水对乙醇酸羰基的亲核攻击会破坏与相邻乳酸（B1）的C-O键，而对乳酸羰基的攻击会分解相邻的乙醇酸(B2)。相比之下，无规共聚物具有各种各样的位置，预计与水的反应速率范围更为多样。

研究结论：

与无规类似物相比，在相同的共聚单体配比下，具有简单交替序列的PLGA的水解速率表现出显著不同的水解行为。在一个小的初始重量损失后，水解曲线几乎呈线性，整个水解过程中的均匀热行为与无规共聚物的行为有显著差异。通过序列调控，可以设计出可以精确控制降解行为的PLGA聚合物，为该序列聚合物在控制药物传递等医学领域的应用奠定基础。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja200895s

DOI: 10.1021/ja200895s